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我校梁宏教授、黄克斌教授团队在癌症免疫治疗药物研究领域取得重要进展



来源:化学与药学学院 作者: 日期:2022-06-15 点击:822

近日,我校梁宏教授、黄克斌教授课题组与中山大学邹滔滔教授课题组合作,在免疫源性细胞死亡机制研究取得重要进展,他们发展了一个新的ICD分子并基于化学蛋白质组学等技术发现了BiP蛋白在ICD中的作用。相关成果以Article形式发表在化学领域最富权威的学术期刊之一J. Am. Chem. Soc. (美国化学会会刊)上。

    

他们根据ICD与内质网应激的较强联系,发掘出了一个基于三价铱的抗癌金属配合物(1a)具有良好的ICD活性。随后,对该化合物的双氮杂环卡宾配体进行修饰,引入了光亲和标签与叠氮基团,得到了可用于化学蛋白质组学研究的探针分子,进而利用该探针抓取了一系列蛋白质靶标。

    

基于其它ICD相关研究的线索,他们锁定了ER stress的核心调控蛋白GRP78/BiP作为研究对象,通过一系列实验验证了1a可以通过降低BiP蛋白的稳定性进而抑制其活性。更有趣的是,已知的ICD药物如米托蒽醌、奥沙利铂等均可作用于BiP,预示了抑制该蛋白在激活ICD中的重要作用。最后经过生物信息学分析发现BiP在三分之一以上的肿瘤类型中高表达,具有抗肿瘤靶点潜力。据文献研究表明,这是ICD类免疫抗癌药物潜在靶点蛋白分子相关科学问题的首次报道和阐明。

    

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02435

    

     

 图1. 化学蛋白质组学揭示金属铱配合物的靶蛋白BiP        图2. 多种ICD激活分子可以抑制BiP活性



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